科學研究：深度學習精確染色數字活檢切片

用于腫瘤數字染色的神經網絡模型激活圖。 （圖片來源：麻省理工學院）

通常使用蘇木精和伊紅染色（H&E）的組織活檢切片，是組織病理學的基石，特別是對于需要診斷和判定腫瘤分期的病理學家。由麻省理工學院（MIT）媒體實驗室的科學家領導的一個研究團隊，與斯坦福大學醫(yī)學院（Stanford University School of Medicine）、哈佛醫(yī)學院（Harvard Medical School）的臨床醫(yī)生合作，通過研究發(fā)現，深度學習算法經過實物染色切片的訓練后，可以對活檢切片的數字掃描進行計算機染色。

在盲測實驗中，病理學家使用活檢切片辨別和分級前列腺癌，但他們無法區(qū)別計算機染色的活檢切片圖像和傳統(tǒng)染色的活檢切片。更重要的是，這些電子活檢切片可以用計算機脫色并恢復原貌，以供將來的研究使用。這項研究被總結發(fā)表于JAMA Network Open。

計算機染色和脫色的過程保留了來自癌癥患者的少量活檢組織，研究人員和臨床醫(yī)生用這種方法分析切片，即可無需獲取額外的組織活檢，便能進行診斷和預后的多種檢查。

斯坦福大學病理學副教授、循環(huán)腫瘤實驗室主任、論文的共同作者Alarice Lowe說：“我們開發(fā)的脫色工具，可以極大地擴展我們對數百萬張具有已知臨床結果數據的切片進行研究的能力。這項成果極有可能被廣泛應用并進行嚴格驗證。”

MIT首席研究科學家、研究的通訊作者Pratik Shah表示，研究人員還分析了深度學習神經網絡染色切片的步驟，這對于深度學習系統(tǒng)的臨床轉化至關重要。

Pratik Shah說：“組織樣本是鎖，算法是鑰匙，但是我們還要檢驗學習系統(tǒng)中得到的數據結果。數據結果解釋并證實了深度學習模型可通過隨機臨床實驗，并可用于臨床應用?！?/p>

MIT的其他貢獻者包括共同第一作者、技術助理Aman Rana（目前供職于亞馬遜）和Shah實驗室的博士后Akram Bayat。哈佛醫(yī)學院（Harvard Medical School）、布里翰婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）、波士頓大學醫(yī)學院（Boston University School of Medicine）和波士頓退伍軍人保健部（Veterans Affairs Boston Healthcare）的病理學家為對研究結果進行了臨床驗證。

創(chuàng)建“姐妹”切片

為了制作計算機染色的組織片，Shah和同事一直在訓練深度神經網絡，它通過比較H&E染色前后的數字活檢切片圖形來學習。這是一項非常適合神經網絡的工作。Shah說：“它們在學習數據分布和映射方面非常強大，而人類并不能像它們學得那樣好?！?/p>

Shah稱這些配對為“姐妹”，并指出神經網絡的訓練是通過展示幾千對切片完成的。訓練完成后，這個網絡只需要“低成本、易獲取、易管理的姐妹”（無染色的活檢圖片），來生成計算機H&E染色的圖像，或者恢復一張被脫色的HE染色圖片

最近的研究中，研究人員使用87,000個圖片補?。ㄕ麄€數字圖片的一小部分）來訓練神經網絡，這些補丁來自布里翰婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）2014-2017年的38位男性的前列腺活檢組織掃描圖片。研究人員去除了這些組織和患者的電子健康記錄。

當Shah和同事逐像素比較常規(guī)染色圖像和計算機染色圖像時，他們發(fā)現，神經網絡展現出準確的虛擬HE染色，生成的圖像與染色后的圖像有90%~96%的相似度。深度學習算法也可以逆轉染色的過程，對切片脫色，以相似的準確度恢復原貌。

Lowe說：“這項工作表明，計算機算法能夠可靠地使用未染色的組織并模擬H&E組織化學染色。”Lowe還表示，這個過程為病理學家常用的其他染色和分析方法奠定基礎。

計算機染色的切片使得耗費時間的染色自動化運作，但Shah說，深度學習真正的技術優(yōu)勢，是脫色并保留圖像以供將來使用。他說：“我們不僅僅在解決染色的問題，我們還在解決組織保留的問題?！?/p>

軟件即醫(yī)療設備

作為研究的一部分，四位經過認證、訓練有素的病理學專家標記了13組計算機染色的和傳統(tǒng)染色的切片，以便用于潛在腫瘤的鑒定和分級。第一輪對四位病理學家隨機分組，其中兩位使用計算機染色圖像，另外兩位使用H&E染色圖像。四周后，兩組專家調換了圖像集，并開始下一輪。兩組圖像中，專家的鑒定有95%是相同的。Shah說，“人類無法區(qū)別它們。”

病理學家對計算機染色圖像的評估和患者的電子健康記錄中包含的大多數初步臨床診斷一致。研究人員發(fā)現，有兩組計算機染色的圖像推翻了原有的診斷結果。

Lowe說：“事實上，數字染色圖像上呈現出較高準確度的診斷，說明圖像質量的高保真度。”

研究還有一個重要的內容，即用全新的方法將神經網絡可視化，并解析神經網絡如何對圖像進行計算機染色和脫色。研究人員創(chuàng)建出一種逐像素可視化，并使用神經網絡模型的激活圖來解析處理過程，這些激活圖對應于臨床醫(yī)生用于鑒別診斷的腫瘤等特征。

Shah與美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration）致力于計算醫(yī)學的規(guī)范和轉化，以便臨床應用。他表示，這種分析有助于創(chuàng)建一個驗證過程，在評估“軟件即醫(yī)療設備”是必需的。

Shah說：“問題是，我們如何把這項技術推廣到臨床，最大程度惠及患者和醫(yī)生。技術推廣的過程包括這些：高質量數據，計算機科學、模型解析和基準性能、圖像可視化，以及與臨床醫(yī)生合作進行多輪評價?！?/p>

作者：Becky Ham

翻譯：陳振翀

審校：巢栩嘉

引進來源：麻省理工學院

引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-05-deep-accurately-digital-biopsy.html

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